戦国時代。巫女・桔梗に封印された半妖の少年・犬夜叉は、現代からタイムスリップしてきたかごめの手で甦った! そんな時、百足の妖怪が現れ、かごめの脇腹を喰い破る。その中から現れた燦然と輝く「四魂の玉」を飲み込んだ百足の妖怪を、犬夜叉は一撃で粉砕して…。

楓の死んだ姉・桔梗の生まれ変わりだと判明したかごめは、「四魂の玉」を持っているために妖怪・屍舞烏にさらわれてしまった。彼女を助けに現れ、屍舞烏を引き裂く犬夜叉。だが、「四魂の玉」を飲み込んでいた屍舞烏はすぐに再生する。そこで、かごめが屍舞烏を矢で射った時、「四魂の玉」が粉々に砕け散ってしまい…。

「四魂の玉」を見極める目を持つかごめと妖怪を倒す力を持つ犬夜叉は、二人で四散した「四魂のかけら」を集める羽目になってしまった。だが、仲違いをしてしまい、かごめは「骨喰いの井戸」から現代へ戻る。そんな中、「四魂の玉」を狙う妖怪・結羅は、村人を操って犬夜叉を襲撃。逃れた犬夜叉は、かごめを追って…。

現代に戻ったかごめは、実家でくつろいでいた。犬夜叉は井戸を通って彼女を連れ戻しにくるが、その肩に結羅の操る髪がついていた。現代に妖怪の攻撃が及ぶのをくい止めるため、かごめは犬夜叉と共に戦国時代に戻り、結羅と戦うが、鬼火櫛の炎に包まれてしまった…。

犬夜叉が人間の母と化け犬の父の間に生まれた半妖だと知ったかごめ。そんな犬夜叉の腹違いの兄・殺生丸は、父の墓のありかを探るために犬夜叉の死んだ母を冥界から呼び出した。だが、その母の正体は妖怪・無女だった。そして、犬夜叉は彼女に取り込まれかけて…。

無女に父の墓のありかを暴かせた殺生丸は、犬夜叉の右目(黒真珠)を抜き、墓の入口を開いた。殺生丸の非道さに腹を立てたかごめは、犬夜叉と共に殺生丸を追う。すると、その中には、犬夜叉たちの父の形見である妖刀「鉄砕牙」があった。しかし、それを抜くことができたのは、犬夜叉たちではなくかごめだった…。

鉄砕牙を抜いたかごめを殺そうとする殺生丸。それに怒り、かごめを守って殺生丸と戦う犬夜叉の守る心は、鉄砕牙を真の姿「牙の剣」へと変化させる。そして、妖犬の本性を現した殺生丸は、犬夜叉に腕を斬られて撤退して…。

ドジだが一途な青年である甲斐の国の若侍・信長は、幼なじみの姫君の嫁いだ先の城主が妖怪に取り憑かれているという悪い噂を聞きつけ、姫を連れ戻しにきた。そして、彼と途中で知り合ったかごめの機転で、城主に取りついていた九十九の蝦蟇を追い出すことに成功するが…。

雷獣兄弟の飛天と満天に父を殺された子狐の妖怪・七宝。彼は仇討ちのため、「四魂のかけら」をかごめから盗んでしまう。だが、「四魂のかけら」におびき出された満天は、かけらの持ち主のかごめをさらい、殺して毛生え薬にしようとする…。

かごめ救出に向かった犬夜叉は、飛天を狙うと見せかけて鉄砕牙を投げ、満天を倒した。満天が持っていた「四魂のかけら」を喰い、体内に取り入れた飛天は、雷撃刃と雷撃波で犬夜叉を攻撃する。その攻撃を鉄砕牙の鞘だけで防ぐ犬夜叉は、窮地に陥ってしまう。だが、鞘が今にも折れようとしたその瞬間、鞘が刀を呼び…。

テストのためにかごめが現代に帰省中、日暮神社で預かっていた能面「肉づきの面」が、「四魂のかけら」を求めて暴れ出した。かごめの弟・草太は、その能面に襲われているかごめを助けるために、懸命になって犬夜叉を呼び…。

子供の霊を慰める妖怪・タタリモッケを目撃したかごめ。そのそばにいた悪霊になりかけの少女・真由の魂の成仏を、かごめは助けようとする。だが、タタリモッケが目を開き、悪霊となった真由を地獄へ引き込む刻限は刻々と近づいていた…。