デレクの妻アディソンが、メレディスたちと共にシアトル・グレース病院で勤務することになった。ジョージは静養中の部長ウェーバーから、病院内の噂話をかぎ回る役目を命じられる。仕事を終えたメレディスとクリスティーナが、バーで飲みながら上司との恋愛について語り合っていると、目の前でバーの店主であるジョーが発作を起こして倒れてしまう。

アディソンと緊迫した関係が続くメレディスだが、医師として彼女を慕う気持ちも芽生え始め、揺れ動く心の整理がつけられない。そんな中、デレクとアディソンの不仲を決定づけた理由が明らかになる。病院には交通事故に巻き込まれた家族が運び込まれ、インターン達は一致団結して一家を救う努力をする。

バークの子供を妊娠しているクリスティーナは、バークに打ち明けるべきかどうかをメレディスに相談する。一方アレックスとイジーはお互いの魅力を認め合うように。メレディスの母親がシアトル・グレース病院に運ばれてきたことで、メレディスの人生は更に悩みに満ちていく。そしてジョージには、気難しいメレディスの母親の面倒を見るという困難な任務が課せられる。

クリスティーナがオペの最中に倒れてしまった。体力が回復するまでに安静にと命令されるが、クリスティーナは医師としての任務を果たそうと、無理をして病院内を動き回る。更に身の回りの面倒を見るためにやってきた母親も、クリスティーナのストレスに拍車をかける。そして伝説の医師エリス・グレイを患者として迎え入れたシアトル・グレース病院は、彼女の言動に振り回されることに。

深い信仰心から、かたくなに娘の手術を拒む父親に対し、娘の命を助けたいと説得を挑むデレクとメレディス。更にメレディスは、母親の驚くべき過去を知ることになる。緊急オペのために重症の患者を手術室に搬送していたジョージとアレックスは、患者と共にエレベーターの中に閉じ込められ、その場で手術を行うとこになってしまう。

大規模な列車事故が発生し、重症の患者が次々とシアトル・グレース病院に運び込まれてきた。クリスティーナは、患者の切断された足を探すために病院内を奔走する。イジーは友情とキャリア・アップの板ばさみになって悩み、アレックスも自分が医師を目指すべきなのか自信を失い始める。そして遂にメレディスは、自分か妻か、どちらかを選んでくれとデレクに決断を迫るが・・・。

クリスティーナ、メレディス、イジーの3人は、シェーンという名の男性患者の病状解明に乗り出す。シェーンは異常に腹部が膨らみ、明らかに"妊娠"していた。アレックスは、両親の過剰な保護下にある思春期の少女を担当し、彼女との対話を通じて、イジーに対してもっと心を開くべきだと気付く。

デレクとアディソンの古い友人夫婦が、突然ニューヨークからシアトル・グレース病院にやってきた。ガンの遺伝子を恐れるあまり、過激な手術を希望する妻を巡って、デレクたち夫婦の間にも亀裂が走る。ジョージの患者は、5階から転落しながらも一命を取りとめたが、生還を喜ぶ様子がない。そしてメレディスの担当は、余命数か月の老婦人。病気の妻と残される夫がお互いを思いやる様子を見て、メレディスは切なくなる。

今年も感謝祭の季節がやってきた。インターンたちはそれぞれの方法で休日を過ごすことに。ジョージはオマリー家恒例イベントの七面鳥狩りに、いやいや連れ出される。感謝祭を祝う気分になれないメレディスは出勤し、16年間も植物状態にあった男性患者が目覚める瞬間に立ち会うことになる。

デレクと分かれた淋しさを紛らわせるために、ジョーの店で出会った男性と一夜限りの情事を重ねるメレディス。しかしある日、前日ベッドを共にした男性が異様な性的症状を訴えて病院に現れ、仲間やデレクの前で大恥をかく羽目に。五つ子を身ごもった妊婦は、赤ん坊の状態やリスクの高い出産に対し、心身ともに疲労していく。そしてイジーは、ついにアレックスと結ばれようとしていたが・・・。

クリスティーナは、独居房に耐え切れず外の世界へ出るために危険を顧みずにカミソリの刃を飲み込んだ女性の囚人を担当することに。他のインターン達は、早産で生まれてそれぞれに健康上の難問を抱えた五つ子を注意深く見守る。アレックスへのイライラで爆発寸前のイジーは、更にアディソンからも厳しい試練を課せられてしまう。

心臓移植を必要とする患者の少年が、自分には人の心臓をもらう価値はないと手術を拒む。担当のクリスティーナは少年の心境が理解できず、バークと衝突する。医師免許の再試験にチャレンジするアレックスを見て、仲間たちは試験勉強に協力する。一人だけ反発するイジーに対しメレディスは、クリスマスを祝う精神でアレックスを応援するべきだと話す。