ある雷雨の夜、馬車事故に遭った英国貴族のジョースター卿。偶然その場に居合わせたブランドーは、自分が命を救ったようにふるまい恩を売りつける。それから12年、ブランドーの死後、その息子であるディオがジョースター家に招かれた。ジョースター卿の子ジョナサンは、同い年のディオと仲良くしようとするが、強く拒絶されてしまう。さらに、優秀なディオと何かと比較されて落ち込むジョナサン。そんな中、ある少女と出会い……？

大学生となったジョナサンとディオ。ジョースター家の正式な養子となっていたディオは、かねてから進めていたジョースター家乗っ取り計画、ジョースター卿の毒殺を目論む。一方、偶然ブランドーの手紙を発見したジョナサンは、父が衰弱していく原因が毒ではないかと疑い、調査のためロンドンへ向かうことに。それを知ったディオは、彼を秘密裏に始末するため、ジョナサンが研究していた謎の仮面「石仮面」を利用しようとする。

解毒剤の入手に成功し、屋敷に戻ったジョナサン。ディオの行った悪事を暴き、彼を追及するジョナサンに、殊勝な態度で反省をみせるディオ。だが、ジョナサンに同行していた暗黒街出身の男・スピードワゴンは、ディオに対し「こいつは生まれついての悪だ」と断じて警戒を促す。窮地に陥ったディオは、自ら石仮面をかぶることで「人間を超越」しようとする。そして、血を求めて狂暴化したディオの爪がジョナサンに襲いかかる……！

ディオとの戦いで重傷を負ったジョナサンは、再会したエリナの手厚い看護で傷と心の両方を癒す日々。ある日、惨劇の現場である屋敷跡を訪れたジョナサンは、発見されなかった石仮面を案じながらも、事件を忘れようとする。だがその帰り道、ツェペリと名乗る男と出会い、彼の運命は再び大きく動き出す。一方、ロンドン中を恐怖に陥れていた殺人鬼・切り裂きジャックの前に、車椅子の男が現れる。その男は屋敷で死んだはずのディオ……！

険しい断崖に囲まれた町、ウインドナイツ・ロット。町の外れにたどり着いたジョナサン一行は、スリの少年ポコと出会い、ついにディオ本人との対面を果たす。暴帝としての貫録を見せるディオに波紋攻撃を繰り出すツェペリとジョナサンだったが、ディオの気化冷凍法により、波紋エネルギーを封じられてしまう。さらにディオは、ゾンビ化した伝説の騎士・タルカスとブラフォードを招喚すると、ジョナサン一行にけしかける……！

ジョナサンとブラフォードの死闘が続く。これまでの闘いでジョナサンから勇者の素質を感じ取ったブラフォードは、互いの最大を尽くした闘いを要求。死闘の末、ジョナサンの波紋で人間としての痛みと高潔な魂を取り戻したブラフォードは、ジョナサンに「幸運と勇気の剣」を託して消滅する。改めてディオへの怒りを燃やすジョナサンたちに、タルカスの刃が迫る。一行は、かつて騎士たちの修練場として使われていた遺跡に逃れるが…？

ポコの勇気ある行動によって、ジョナサンが捕らわれた双首竜の間への扉は開かれた。すぐさまジョナサンの救出に向かうツェペリだったが、その脳裏にあったのは、かつての師であるトンペティから告げられた「死の運命」――！その運命が示したように、タルカスの必殺技によって胴体を両断されてしまうツェペリ。だが、自らの意志を込めた究極の波紋「深仙脈疾走」を繰り出し、瀕死のジョナサンに新たな力を与える。波紋エネルギーの相乗効果でさらなる強さを得たジョナサンの、怒りと悲しみに満ちた反撃が始まる……!!

修練場からの脱出後、ツェペリの師・トンペティとその弟子たちと合流したジョナサン一行は、町民たちのゾンビ化が進んでいることに焦りを隠せない。一方、ゾンビによる制圧を待つディオは、ポコの姉に自らの仲間となるよう誘いをかけるが、すげなく断られ怪人ドゥービーに襲わせる。その窮地を救ったのは、ジョナサンの一撃だった。再びディオと対峙したジョナサンは、多くの人々の想いを胸に、「幸運と勇気の剣」を携えて決戦に臨む!!

ついに、ディオとジョナサンの長き因縁に終止符が打たれた。死闘を終えたジョナサンは、自らを献身的に支えてくれた愛する女性、エリナとの結婚を迎える。アメリカ行きの蒸気船でハネムーンに出発したふたりは、幼少期の思い出を語り合いながら幸せなひとときを過ごす。だがその時、ジョナサンが倒したはずのディオの部下、ワンチェンを視界に捉える…！　衝撃を受けつつ、彼を追って機関室に向かったジョナサンが目にしたものは…！

1938年、アメリカ――。亡くなった祖父の知己、スピードワゴンの誘いで、祖母エリナと共にロンドンからニューヨークに越して来たジョセフ・ジョースター。到着早々、トラブルに巻き込まれながらも、生まれつき備わる波紋の力と誇り高き血統の片鱗を見せるジョセフ。一方、遺跡調査中のスピードワゴンは、同行していたストレイツォの裏切りに遭っていた…！ストレイツォは瀕死のスピードワゴンに、石仮面と不死への憧れを語り出す。

ジョセフの前に現れたのは、吸血鬼となったストレイツォだった！機先を制して機関銃をブッ放すものの、全くダメージを与えられず戦慄するジョセフ。対するストレイツォは必殺の一撃で決着を狙うが、ジョセフのトリッキーな策で思わぬ反撃に遭う。手榴弾で木端微塵にしても回復してしまうほどの化物となった「波紋法」の後継者ストレイツォを相手に、ジョセフに残された手段はたったひとつの策のみ！そのとっておきの策とは…!?

ストレイツォが遺したメッセージ「柱の男」の謎を探るべく、一路メキシコへ向かったジョセフ。現地でスピードワゴンの生存情報を耳にし、思わぬ朗報に喜びを隠せない。一方、スピードワゴンが囚われている地下実験室では、ドイツ軍による「柱の男」の研究が行われていた。実験中、柱から分離した柱の男は「サンタナ」と名付けられる。その直後、石仮面の男を吸収してしまうほどの力を見せたサンタナは、さらに急速に成長し始め…。