落ちこぼれクラス「エンドのE組」に担任として赴任したのは、月を爆破し、来年の3月には地球をも爆発するという超生物"殺せんせー"だった!政府はE組に殺せんせーの暗殺を成功報酬100億円で委ねるのだった。

3年E組の生徒である杉野は、特技の野球で殺せんせーに暗殺を仕掛けるも失敗し自信をなくしてしまう。そんな彼を心配する渚。殺せんせーは落ち込む杉野にあるアドバイスをするのだった。

停学中だった赤羽カルマが、3年E組に復帰した。初日から今まで誰もダメージを与えられなかった殺せんせーの触手を破壊するカルマ。彼ならば殺せんせー暗殺を成功させることができるのか!?

3年E組に新たな先生がやってきた。名をイリーナ・イェラビッチ。彼女も政府から派遣された新たな殺し屋だった。着任早々得意のハニートラップをしかけるイリーナ。殺せんせーに色仕掛けは通用するのか!?

3年E組の奥田は殺せんせーに毒薬を飲ませ暗殺をしようとするが失敗する。殺せんせーは奥田に自分を殺せる薬の作り方を教え暗殺に手を貸すのだが・・・。

3年になって最初の中間テスト。E組の生徒達は暗殺さえ成功すればいいとテストに力をいれようとしない。そんな生徒達を見た殺せんせーは生徒達にある条件をだす。

待ちに待った修学旅行。E組の生徒達は旅行中に殺せんせーの暗殺も計画していた。だが暗殺場所の下見の途中茅野、神崎が他校の高校生に拉致されてしまう。無事二人を救出できるのか!?

修学旅行も終わりに近づきプロのスナイパーの手を借り殺せんせーの暗殺に臨む生徒達。修学旅行中に殺せんせーの暗殺に成功することはできるのか。

3年E組に転校生がやってくることに。しかし教室でE組の生徒達を待っていたのは人間ではなく「自律思考固定砲台」だった。転校生は殺せんせーを暗殺することができるのか。

すっかりE組になじんできたイリーナのもとに師匠であるロヴロが現れた。彼はイリーナにE組を去るように告げる。イリーナはこのままE組を去るしかないのか。

E組に2人目の転校生イトナがやってきた。彼は殺せんせーと同じ"ある特殊な能力"を持った暗殺者だった。殺せんせーを追い詰めるイトナ。ついに暗殺成功になるのか。

球技大会で野球部に勝つ為に殺せんせーと猛特訓する3年E組の生徒達。その甲斐もあり試合は善戦。しかし、理事長は自らの教育理念に反するその様子をみて動き始める・・・。